胰腺癌是临床常见肿瘤之一，恶性程度高，80%患者初诊时已失去手术机会。胰腺癌的治疗棘手且预后恶劣，因此急需寻求安全有效的新治疗手段和新治疗药物。O9L帝国网站管理系统
今日（2023年8月31日），全球肿瘤顶刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）在线发表了秦叔逵教授和李进教授牵头的“尼妥珠单抗联合吉西他滨对比安慰剂联合吉西他滨治疗K-RAS野生型局部晚期或转移性胰腺癌的注册III期临床研究（NOTABLE研究）”的主论文¹。该成果引起了国际国内肿瘤学界的高度重视，NOTABLE研究系中国学者主导，经自主设计和严格质控，获得了预期的阳性结果，或将引发“癌中之王”胰腺癌治疗格局的新变革。
图1O9L帝国网站管理系统
研究题目及作者O9L帝国网站管理系统
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NOTABLE研究是一项前瞻性、随机双盲、阳性药平行对照、全国多中心的关键性III期临床研究，创新性地采用分子生物标志物筛选富集人群。从2015年4月至2021年3月，历时5年时间，25家大型中心共同参与，共筛选患者480例，其中92例K-RAS基因野生型的局部晚期或转移性胰腺癌患者符合随机分配条件。患者随机（1:1）分为两组，试验组接受尼妥珠单抗（400 mg，每周1次）+吉西他滨（1000 mg/m2，第1、8、15天，每4周1个疗程），直至疾病进展或发生无法耐受的不良事件，对照组接受安慰剂+吉西他滨治疗。主要研究终点为总生存期（OS），关键次要终点为无进展生存期（PFS），其他次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病进展时间（TTP）和安全性等。
研究结果显示，在全分析集中，试验组的中位生存期（mOS）较对照组显著延长（10.9 vs. 8.5个月，HR=0.66，95%CI，0.42-1.05；log-rank P=0.08），即死亡风险降低34%。试验组的1年和3年OS率为43.6%和13.9%，而对照组分别为26.8%和2.7%。
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图2 NOTALBE研究全分析集人群OS曲线图O9L帝国网站管理系统
在关键次要终点方面，试验组的中位无进展生存期（mPFS）也较安慰剂组明显延长（4.2 vs. 3.6个月，HR=0.60；95%CI， 0.37-0.99；P=0.04），其中未接受胆道梗阻处理患者的mPFS 分别为5.5和 3.4个月（HR=0.5；95% CI，0.29-0.85；log-rank P=0.035）。
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图3 NOTABLE研究全分析集人群PFS曲线图O9L帝国网站管理系统
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同时，试验组拥有优良的安全性，加用尼妥珠单抗的试验组不良反应率与安慰剂组相似，试验组与安慰剂组药物不良反应（ADR）的发生率分别为69%和65%，严重ADR的发生率分别为2%和4%。包括3级不良事件在内，试验组与安慰剂组最常见的血液学不良事件为中性粒细胞减少症（27% vs. 24%）、血小板减少症（22% vs. 20%）、白细胞减少症（27% vs. 27%）、贫血（16% vs. 22%）、AST升高（20% vs. 20%）和ALT升高（13% vs. 22%）；最常见的非血液学不良事件为皮疹（0% vs. 9%）、疲劳（4% vs. 13%）和发热（2% vs. 4%），未见4级及以上不良事件。
NOTABLE研究成果曾中选2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，在首日进行大会口头报告，并且入选为突破性进展和优秀论文（Break though paper & Best of ASCO）。
NOTABLE研究的成功具有重要的科学意义和临床价值：O9L帝国网站管理系统
德国学者曾经开展过一项尼妥珠单抗联合吉西他滨对比吉西他滨的II期研究（PCS07研究）²，初步发现尼妥珠单抗联合化疗组的mOS为8.6个月，而单纯化疗对照组为6个月（P=0.03）；两组mPFS分别为5.1和3.4个月（P=0.02）。亚组分析发现对于EGFR过表达的患者和K-Ras野生型的患者，疗效更好。而NOTABLE研究为确证性III期研究，该研究的成功具有里程碑式的意义，将为胰腺癌的治疗提供极大助力。
K-Ras基因是胰腺癌最重要的驱动基因之一，大多数患者都具有K-Ras基因突变，但是还有15%的胰腺癌患者为K-Ras野生型患者，疗效更差，针对此类患者，临床应加强研究以寻求突破。NOTABLE研究基于分子生物标记物筛选富集人群，保证了入组患者均为K-Ras野生型患者。NOTABLE研究的成功为K-Ras野生型胰腺癌患者的治疗带来了新的有效策略，堪称晚期胰腺癌治疗领域的重大突破。期待该研究积极推动胰腺癌的治疗迈上新的台阶，为胰腺癌患者带来崭新的希望。
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秦叔逵 教授O9L帝国网站管理系统
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中国药科大学附属南京天印山医院院长O9L帝国网站管理系统
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南京中医药大学和南京医科大学特聘教授，博士生导师O9L帝国网站管理系统
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亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）前任主席和现任常务理事O9L帝国网站管理系统
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国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事O9L帝国网站管理系统
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中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任副理事长O9L帝国网站管理系统
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北京CSCO基金会前任理事长和现任监事长O9L帝国网站管理系统
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国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会资深专家O9L帝国网站管理系统
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国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主任委员O9L帝国网站管理系统
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江苏省抗癌协会候任理事长等学O9L帝国网站管理系统
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国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编O9L帝国网站管理系统
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李进 教授O9L帝国网站管理系统
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同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任O9L帝国网站管理系统
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上海阿特蒙医院院长O9L帝国网站管理系统
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亚洲肿瘤联盟（FACO）主席O9L帝国网站管理系统
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中国临床肿瘤学会（CSCO）基金会理事长O9L帝国网站管理系统
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中国药促会肿瘤临床研究专委会主任委员O9L帝国网站管理系统
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CSCO胃癌专家委员会主任委员O9L帝国网站管理系统
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国家卫健委能建与继教肿瘤专家委员会副主任委员O9L帝国网站管理系统
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CSCO前任理事长O9L帝国网站管理系统
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中国医师协会结直肠癌专业委员会副主任委员O9L帝国网站管理系统
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Cancer Science副主编O9L帝国网站管理系统
参考文献：O9L帝国网站管理系统
1. Schultheis B, Reuter D, Ebert M P, et al. Gemcitabine combined with the monoclonal antibody nimotuzumab is an active first-line regimen inKRAS wildtype patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer: A multicenter, randomized phase IIb study[J]. Annals of Oncology, 2017, 28(10): 2429-2435.O9L帝国网站管理系统
2. Qin S, Li J, Bai Y, et al. Nimotuzumab Plus Gemcitabine for K-Ras Wild-Type Locally Advanced or Metastatic Pancreatic Cancer [published online ahead of print, 2023 Aug 30]. J Clin Oncol. 2023;JCO2202630. doi:10.1200/JCO.22.02630O9L帝国网站管理系统
